Адъювантное лечение меланомы кожи – российские клинические рекомендации

Что такое меланома и какие способы ее лечения существуют, онколог объясняет пациенту на первом приеме. Иммунотерапия при меланоме — это один из эффективных методов купирования патологического процесса, при котором защита иммунной системы активируется специальными медикаментозными препаратами. В результате раковые клетки погибают. Иммунотерапия может представлять собой как самостоятельный метод лечения, так и комплексный. Ее применяют для погашения активности первичных и вторичных злокачественных опухолей.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии

Химиотерапия (ХТ) и иммунотерапия (ИТ) убивают опухолевые клетки, только противоопухолевые цитостатики разными способами вмешиваются в жизненный цикл меланомной клетки, вынуждая её к апоптозу – запрограммированной смерти. Как показывает практика, вмешательству химиопрепарата опухолевые клетки активно противостоят, вырабатывая устойчивость к лекарствам.

Иммуно-онкологические препараты тоже приводят злокачественную клетку к гибели, разными путями активизируя естественную иммунную защиту. Без участия лекарств опрометчиво надеяться на защиту естественного иммунитета — он «спит», преднамеренно не реагируя на клетки организма, а раковые клетки тоже являются «родной» частью организма. Дополнительно опухоль продуцирует специальные белки, гасящие всякие поползновение к иммунному ответу. Иммунотерапия позволяет иммунным защитникам увидеть рак и принять меры к его уничтожению.

Как проводится

Иммунотерапию меланомы начинают применять не ранее, чем со 2-й стадии заболевания, обычно после хирургического вмешательства, когда иммунитет начинает нуждаться в поддержке.

Лечение иммуномодулирующими препаратами проводят только в условиях стационара:

• Активный метод применяется на начальной стадии болезни, чтобы укрепить организм, результат достигается постепенно за счет усиления работы защитных клеток иммунной системы.
• Пассивный предполагает введение препаратов с антителами, которые распространяются по всему организму и уничтожают раковые клетки.

Определенной схемы иммунотерапии меланомы не существует. Для каждого пациента онколог разрабатывает индивидуальный план лечения. Иммуномодулирующие препараты вводят внутривенно на протяжении нескольких недель с перерывами в несколько дней. На последних стадиях развития меланомы, которая не поддается хирургическому лечению, дозу лекарств значительно увеличивают. Так достигается максимальный эффект иммунотерапии и увеличивается продолжительность жизни пациента.

Как при меланоме работают иммунные препараты

Иммуно-онкологические препараты — это моноклональные антитела (МКА), то есть белковые тела, синтезируемые организмом на присутствие вражеского агента, как правило, бактерии и вирусы. Противоопухолевые МКА — пембролизумаб (кейтруда) и ниволумаб (опдиво) на поверхности меланомной клетки блокируют синтез определённых белков, которые позволяют иммунитету не замечать меланому.

Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.

В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.

Виды иммунотерапии рака

Лечение меланобластомы кожи (устаревшее название) проводится несколькими видами иммунотерапии:

• Активная — пациенту назначают медикаментозные препараты, которые активируют или настраивают природные силы организма против конкретного типа клеток.
• Пассивная — предусматривает введение в больной организм готовых антител. Они являются синтетическим аналогом продуктов иммунитета, которые вырабатываются с целью подавления ракового заболевания.

При активной иммунотерапии меланомы задействуются цитотоксические Т-клетки. Они разрушают чужеродные клетки, контактируя с ними. При пассивном методе иммунотерапии в действие водятся:

• моноклональные антитела — способны подавить любое потенциально опасное вещество (антиген);
• цитокины — управляют развитием иммунитета и способствуют его саморегуляции;
• лимфоциты — оказывают влияние на антиген во внеклеточном пространстве.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.

Предсказатели эффективности применения таргетного лекарства – определённые мутации генов в ДНК раковой клетки. При мутации в меланоме гена CKIT будет польза от таргетного иматиниба. При наличии в злокачественной меланоме мутации гена BRAF ожидается позитивный результат от использования кобиметиниба или траметиниба вместе с вемурафенибом или дабрафенибом.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Преимущества и недостатки иммунотерапии

Преимуществами данного вида лечения является то, что оно действует генерализованно. Иммунные клетки проникают почти во все пораженные ткани и органы, и не воздействует на те, которые меланома не поражает.

Таким образом, воздействию препаратов подвергаются все опухолевые клетки, независимо от их расположения.

Интерферон и его аналоги способны замедлить опухолевый рост клеток, а в последующем уничтожить их посредством Т-клеточного звена иммунитета, во всех метастатических очагах. Это дает надежду на полное излечение или увеличении длительности безрецидивного периода.

Однако есть у данного метода и свои недостатки. Иммунотерапия токсична для организма, многим пациентам приходится уменьшать дозу вводимого вещества, что ставит под сомнения терапевтический эффект.

Негативно иммунотерапия воздействует на ткани печени, почек, головного мозга, скелетную мускулатуру и сердечную мышцу. Побочные эффекты при использовании этого вида терапии встречаются очень часто.

Фото 2. Кожные высыпания — один из распространенных побочных эффектов интерферона. Источник: Flickr (micayylarr).

Это важно! При появлении любого побочного эффекта, необходимо уменьшить дозу препарата или перейти на его аналог. Доказано, что отклонения от стандартного курса лечения уменьшают эффективность иммунотерапии. В отдельных случаях необходимо поставить вопрос об отказе от этого способа лечения.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Эффективность и побочные эффекты терапии

Преимущества иммунотерапии:

• Применение практически на всех стадиях рака;
• Лёгкость применения;
• Небольшой перечень противопоказаний;
• Увеличение сроков жизнедеятельности;
• Продолжительность времени ремиссии;
• Уменьшение количества рецидивов;
• Эффективность более ощутима по сравнению с химиотерапией.

Среди недостатков отмечается высокая стоимость препаратов иммуностимуляции, большая возможность появления аутоиммунных болезней и сильное давление на иммунитет.

Побочные эффекты выделены у всех лекарственных препаратов при лечении злокачественных образований. Медикаментозная иммунотерапия при меланоме – не исключение. Терапия, направленная на поддержание иммунитета, может дать обратный эффект и начать атаковать здоровые клетки. Последствия могут возникать вначале и через продолжительное время.

При осложнениях лекарство отменяют и начинают гормональную терапию для восстановления повреждённых клеток организма до исходного состояния.

Побочные явления:

• Аллергия. Обычно проявляется в виде небольшого покраснения, с чувством зуда. Возможен анафилактический шок.
• Артериальное давление может упасть на нижние границы.
• Медикаментозная горячка. Тяжело сбиваемая высокая температура тела.
• Может стимулировать пищеварительную систему и вызывать тошноту, сухость во рту, рвоту.
• В редких случаях отмечают нарушения работы некоторых органов.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ)

Это относительно новая группа перспективных препаратов для лечения метастатической меланомы. Важным свойством иммунной системы является её способность сдерживать свою активность в отношении здоровых клеток организма. Для этого используются «контрольные точки», которые представляют собой белки на мембранах иммунных клеток, и для начала иммунного ответа их необходимо «включить» (или «выключить»). Клетки меланомы иногда воздействуют на контрольные точки, чтобы предотвратить агрессию иммунной системы. Препараты ИИКТ, взаимодействуя с белками контрольных точек, помогают восстановить иммунный ответ и агрессию по отношению к клеткам меланомы.

В соответствии с обновленными рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) по терапии меланомы (2016 г.), в качестве первой линии лечения неоперабельной или распространенной меланомы специалисты рекомендуют использовать ингибиторы контрольных точек (checkpoint immunotherapy) и BRAF-таргетную терапию для пациентов, имеющих мутацию в гене BRAF.

Ингибиторы PD-1

Пембролизумаб (Keytruda) и Ниволумаб (Opdivo) – препараты, которые нацелены на мембранный клеточный белок PD-1 (рrogrammed cell death 1) из Т-клеток иммунной системы, которые обычно помогают иммунным клеткам не атаковать другие клетки в организме. Блокируя PD-1, эти препараты усиливают иммунный ответ против клеток меланомы. Использование данных средств уменьшает размеры опухоли и повышает продолжительность жизни (хотя еще достоверно не уставлено, могут ли эти лекарства вылечить меланому). Эти препараты предназначены для внутривенного применения. Из традиционных побочных реакций могут отмечаться слабость, кашель, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, запоры, боли в суставах, диарея. Более серьёзные осложнения наблюдаются реже. Основное действие препаратов – снижение торможения иммунной системы. В связи с этим побочные эффекты могут возникать, когда иммунная система начинает атаковать другие органы: лёгкие, кишечник, печень, эндокринные органы, почки – тогда развиваются опасные для жизни осложнения, что может потребовать отмены лекарств. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 при меланоме, по отзывам специалистов, имеет хорошие перспективы и требует дополнительного масштабного изучения.

Ингибитор CTLA-4

Ервой (ипилимумаб) также активирует иммунный ответ, но имеет другую мишень, белок CTLA-4. Блокируя его активность, препарат противодействует росту раковых клеток.

Предназначен для внутривенного использования 1 раз в три недели. У пациентов с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим способом или распространяется на другие части тела, препарат увеличивает продолжительность жизни, хотя до сих пор не ясно, способен ли он излечивать меланому. Кроме распространённых побочных реакций, этот препарат намного чаще, чем ингибиторы PD-1, способен вызывать серьёзные побочные эффекты, провоцируя атаку иммунной системой кишечника, ЦНС, печени, кожи, глаз, эндокринных органов, что может быть сопряжено с опасными для жизни осложнениями.

Хирургическое вмешательство

Операция – это стандарт лечения меланомы на ранних стадиях, пока опухоль расположена локально и не сформировала отдаленных метастазов. Если при исследовании дерматоскопом у врача появляются подозрения на злокачественную природу новообразования, опухоль иссекают на всю глубину кожи и отправляют на биопсию. Если исследование под микроскопом подтверждает меланокарциному, рубец иссекают повторно, площадь удаляемых тканей будет зависеть от обнаруженной толщины опухоли.

В случае когда толщина опухоли превышает 0,75 мм делают биопсию так называемого сторожевого лимфоузла – одного из группы регионарных лимфоузлов, принимающих лимфоток от пораженной области тела. Если в биоптате обнаруживаются злокачественные клетки, удаляют весь лимфоколлектор. Пациенту рекомендуют углубленное обследования для поиска отдаленных метастазов, а хирургическое лечение дополняют медикаментозным.

Поскольку иссечение меланобластомы для проведения биопсии не требует общего наркоза, оно практически не имеет противопоказаний. Если же процесс затрагивает лимфоузлы и требует их удаления, операция может быть противопоказана, если соматическое состояние пациента не позволяет провести общий наркоз.

Хирургическое лечение не показано в ситуации, когда одномоментное удаление опухоли невозможно: пораженные лимфоузлы представляют собой спаянный с окружающими тканями конгломерат, который нельзя отделить. Чаще всего не показана операция и когда есть отдаленные метастазы в кости, головной мозг, печень. Крайне редко такой очаг представляет собой единичное образование. Обычно в этих случаях назначают медикаментозную терапию.

Категорически нельзя удалять подозрительные на меланому образования лазером, с помощью электрокоагуляции и другими методами, не оставляющими материала для гистологического исследования.

Химиотерапия

Меланома крайне плохо поддается химиопрепаратам, поэтому химиотерапия при меланоме используется редко. Обычно показание к такому лечению – невозможность провести лечение другими методами при нерезектабельной (неудаляемой) или метастатической форме. Либо ХТ назначается в качестве второй линии, когда становится ясно, что эффективно лечить опухоль иммунопрепаратами не получается.

Используются препараты:

• Дакарбазин;
• Темозоломид (Темодал, Темамид, Темцитал, Тезолом, Астроглиф);
• Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза);
• Цисплатин (Кемоплат, Платинол, Платидиан, Онкоплатин, Бластолем);
• Винбластин (Велбе);
• Паклитаксел (Таксол, Таксакад, Абитаксел, Интаксел);
• Карбоплатин (Паракт, Кемокарб, Карботера).

Препараты вводятся внутривеннокапельно, продолжительность применения 1 – 5 дней, длительность 1 курса химиотерапии от 21 до 35 дней в зависимости от конкретного лекарства (или их комбинации) и состояния пациента.

Причины

Меланома 2 стадии диагностируется, когда опухоль в размерах достигает не больше 2 мм, а в глубину прорастает до 4 мм. Поверхность поражения может покрываться язвами, а от очага опухоли в разные стороны могут разрастаться ткани в форме остроконечных лучей.

Сказать наверняка, отчего развивается меланома кожи на 2 стадии нельзя. Врачами выделены факторы риска – события или явления, которые повышают вероятность заболевания:

• генетическая предрасположенность – наличие злокачественных опухолей у ближайших родственников, особенно, опухолей кожи;
• чрезмерно длительное нахождение под солнцем – увлечение солнечными ваннами, соляриями;
• очень светлая, белая кожа, рыжие волосы;
• наличие множества пигментных пятен;
• солнечные ожоги в истории болезни;
• воспалительные заболевания кожи в истории болезни.

Нередко патология развивается даже без наследственности, если гены, отвечающие за деление клеток кожи, передаются с «ошибками».

Прогноз и продолжительность жизни

При меланоме 2 стадии продолжительность жизни зависит от того, насколько рано была выполнена диагностика и обнаружена опухоль. На второй стадии выживаемость 47%, если глубина прорастания опухоли меньше 4 мм. Важно помнить, что это общая оценка. Она зависит еще и от особенностей течения болезни, сопутствующих факторов и заболеваний.

В статистических данных также могут не учитываться последние разработки и новые используемые в терапии лекарственные средства. Чем раньше обнаружена опухоль, тем больше вероятность перехода в устойчивую ремиссию или к полному выздоровлению, и тем лучше прогноз при меланоме 2 стадии.

Профилактика

Основной метод профилактики – предотвращение избыточного пребывания на солнце. Следует пользоваться солнцезащитными кремами с высоким индексом защиты, летом носить очки, головные уборы, одежду из натуральных тканей, которая будет максимально закрывать кожу.

При наследственной предрасположенности нужно в профилактических целях регулярно посещать дерматолога. Также консультация врача потребуется при изменении пигментации на коже. Нельзя раздирать или другим способом повреждать имеющиеся родинки, пытаться самостоятельно их удалить.

Меланома на второй стадии поддается лечению. При своевременном обращении к врачу можно не только выйти в устойчивую ремиссию, но и полностью вылечиться от рака. В дальнейшем потребуется регулярный осмотр и диагностика, сначала раз в 3 месяца, затем раз в 6 месяцев.

Автор: Владислава Матвеева, врач, специально для Dermatologiya.pro

Интерферон-альфа как адъювантная терапия

Часто большая толщина меланомы сопровождается распространением опухолевых клеток в отдаленные органы. Даже после хирургического удаления всех видимых очагов меланомы, некоторые клетки опухоли сохраняются в организме. В таких случаях после операции в качестве дополнительной терапии возможно применение интерферона-альфа. Это помогает предотвратить дальнейший рост и распространение меланомы. Такое лечение помогает отсрочить рецидив опухоли.

Необходимо вводить препарат в больших дозах для эффективности интерферона. При этом не все пациенты в состоянии вынести побочные эффекты. Поэтому следует проводить лечение интерфероном под тщательным наблюдением врача.

Применение цитокинов

Активируют работу иммунной системы белковые соединения — цитокины. При лечении меланомы используются синтетическе аналоги естественных цитокинов: интерлейкин-2 и интерферон-альфа. Эти препараты вводятся внутривенно в начале тарвпии, а в дальнейшем вводить лекарства подкожно могут пациент или ухаживающие за ним лица дома. данные препараты помогают уменьшить размеры прогрессирующей меланомы у 10-20% пациентов. При опухолях IV стадии можно цитокины вводить одновременно с химиопрепаратами.

К побочным эффектам цитокинов относятся гриппоподобные симптомы, а также падение числа лейкоцитов. Интерлейкин-2 может вызывать задержку жидкости в организме. Это может приводить к возникновению отеков. Лечение ИЛ-2 проводится только в специализированных центрах из-за риска развития серьезных побочных эффектов.

Диагностика

Ранняя диагностика начинается еще в кабинете дерматолога. Врач определяет 6 основных признаков перерождения:

• асимметрию краев – условная ось по центру родинки делит ее на две неравномерные половины;
• края – появление неровных краев;
• кровоточивость – выделение сукровицы или крови из очага;
• динамика – появление корочек, эрозий, утрата кожного рисунка;
• окрас – изменения и неравномерность цвета;
• размеры – увеличение в высоту, ширину.

Предварительный диагноз ставят даже без дополнительных процедур, а уточняют при помощи инструментальных и лабораторных методик:

• Дерматоскопия – методика диагностики, которая не травмирует новообразование, но позволяет определить его границы, плотность пигментации, зафиксировать параметры новообразования. Это позволяет отслеживать динамику.
• Компьютерная диагностика – применение видеодерматоскопической системы или эпилюминесцентной дерматоскопии. Небольшая камера приближается к очагу поражения и сканирует его, отправляя детализированное изображение на экран ПК. Тут врач может исследовать очаг в трехмерном режиме.

Наиболее точная диагностика – гистологическая. Во время биопсии отбирается небольшое количество ткани, клетки которой исследуются. Методика позволяет уточнить диагноз, установить течение меланомы, ее стадию. Оценивают:

• тип клеток меланомы;
• степень зрелости;
• уровень агрессивности опухоли;
• глубину залегания.

При помощи гистологии также определяют, полностью ли удалена опухоль, после иссечения меланомы. Дополнительно назначается биохимический анализ крови для определения маркёров опухоли и очагов воспаления.

Полезное видео про меланому

Список источников:

• Демидов Л. В., Соколов Д. В., Булычева И. В. Совершенствование методов диагностики меланомы кожи / Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – т.18. — №1. – 2007.
• Демидов Л. В., Орлова К. В. Индивидуализация лекарственного лечения меланомы кожи / РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – т.14. — №4. – 2013.
• Соколов Д. В. Дерматоскопия в ранней диагностике и скрининге меланомы кожи / Автореферат диссертации. – Москва. – 2009.
• Демидов Л. В., Утяшев И. А. Хирургическое лечение меланомы кожи / РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – т.13. — №2. – 2012.

Нет похожих статей.

Симптомы

Меланома на стадии 2А не всегда сразу дает яркую клиническую картину. Очаг заболевания характеризуется:

• разрастанием пятна и его затвердением;
• усиленной пигментацией;
• покраснением вокруг пятна;
• отечностью вокруг родинки;
• пигментными лучистыми разрастаниями от очага.

Иногда на этой стадии меланома проявляется только увеличением близлежащих лимфатических узлов, так как они являются первым препятствием на пути оттока лимфы. Возле очага появляются пигментированные или бесцветные узелки.

Другой начальный признак в этой стадии – увеличение или уменьшение пигментации кожи. Особенно обращают внимание на пигментные или непигментные разрастания от первичного очага, которые распространяют процесс в нормальные ткани.